Gruczolakoraki płucne ze zmutowanymi receptorami czynników wzrostu naskórka

Wykazano, że aktywacja mutacji sekwencji DNA kodującej katalityczną domenę kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) leży u podstaw odpowiedzi na gefitynib w niektórych przypadkach niedrobnokomórkowego raka płuca.1-3 Mutacje onkogenne w receptorach czynników wzrostu typowo skutkuje konstytutywną sygnalizacją, która zwiększa proliferację komórek bez konieczności stosowania czynnika wzrostu. Przeciwnie, te zmutowane białka EGFR wymagają ligandu 1. Obserwacja ta zwiększa możliwość, że ligandy EGFR – naskórkowy czynnik wzrostu i transformujący czynnik wzrostu . – są wydzielane przez same komórki nowotworowe (pętla autokrynna) lub przez otaczające komórki zrębu (parakrynę). pętla). Rozróżnienie tych dwóch modeli ma wpływ na projektowanie nowych metod leczenia.
Ryc. 1. Ryc. 1. Autokrynna ekspresja ligandów w gruczolakoraku płuc. Analiza immunohistochemiczna (barwienie peroksydazą awidyna-biotyna z tetrahydratem 3,3-diaminobenzydyny jako chromogenem i barwienie kontrastowe hematoksyliną, w której komórki dodatnie wybarwiają się na brązowo) wykazuje ekspresję naskórkowego czynnika wzrostu (panel A) i transformujący czynnik wzrostu . (panel B) w nowotwór z mutacją genu EGFR (delL747-P753insS, w eksonie 19), powodujący zmianę w domenie katalitycznej białka. Oba ligandy ulegają ekspresji przez same komórki nowotworowe (tj. W sposób autokrynny), bez wykrycia ekspresji w komórkach zrębu.
Zastosowaliśmy immunohistochemię w celu identyfikacji komórek, które zawierają naskórkowy czynnik wzrostu i transformujący czynnik wzrostu . w sumie 10 unieruchomionych formaliną, wbudowanych w parafinę gruczolakoraków płucnych, 4 ze zmutowanymi białkami EGFR i 6 bez. Cztery zmiany EGFR obejmowały główne typy mutacji: mutacje missense w eksonie 18 (G719C) i eksonie 21 (L861Q) oraz delecje w eksonie 19 (delL747-P753insS i delL747-T751insS). Wszystkie próbki zawierające te zmutowane receptory wykazywały silną ekspresję obu ligandów w komórkach nowotworowych, ale nie w otaczających komórkach zrębu (Figura 1). Podobne wyniki zaobserwowano w sześciu przypadkach z białkami EGFR typu dzikiego, zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami4. Zatem gruczolakoraki płuc z mutacjami EGFR są podobne do bardziej powszechnych postaci raka płuc, w których autokrynne wydzielanie ligandów EGFR przez komórki nowotworowe stymuluje receptory. Wyjątkowa odpowiedź nowotworów ze zmutowanymi białkami EGFR na gefitynib najprawdopodobniej wynika z wyraźnej sygnalizacji w dół od receptora po związaniu liganda.5 Nasze obserwacje podnoszą prawdopodobieństwo, że mutacje EGFR powstają w komórce nabłonka płuc, która już wydziela naskórkowy czynnik wzrostu i transformujący czynnik wzrostu ., a zatem inicjujący bodziec proliferacyjny.
Markus J. Riemenschneider, MD
Daphne W. Bell, Ph.D.
Daniel A. Haber, MD, Ph.D.
David N. Louis, MD
Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02129
[email protected] org
5 Referencje1. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R i in. Aktywowanie mutacji w odpowiedzi naskórkowego raka płuca na odpowiedź naskórkowego czynnika wzrostu na gefitynib. N Engl J Med 2004; 350: 2129-2139
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2 Paez JG, Janne PA, Lee JC, i in. Mutacje EGFR w raku płuca: korelacja z odpowiedzią kliniczną na leczenie gefitynibem. Science 2004; 304: 1497-1500
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Pao W, Miller V, Zakowski M, i in. Mutacje genów receptora EGF są powszechne w raku płuca od nigdy palących i są związane z wrażliwością nowotworów na gefitynib i erlotynib. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 13306-13311
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Rusch V, Baselga J, Cordon-Cardo C, i in. Różnicowa ekspresja receptora naskórkowego czynnika wzrostu i jego ligandów w pierwotnych niedrobnokomórkowych rakach płuc i sąsiadującym łagodnym płucu. Cancer Res 1993; 53: Suppl 10: 2379-2385
Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Sordella R, Bell DW, Haber DA, Settleman J. Uwrażliwiające na gefitynib mutacje EGFR w raku płuc aktywują szlaki antyapoptotyczne. Science 2004; 305: 1163-1167
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(7)
[hasła pokrewne: pelagra choroba, alteplaza, kwas aminobenzoesowy ]
[podobne: wyrostek haczykowaty, urotrim, martwica balsera ]