Odpowiedzi hematologiczne pacjentów z chorobą sierpowatą do leczenia hydroksymocznikiem

Ustalenie, że 5-azacytydyna selektywnie zwiększa wytwarzanie hemoglobiny płodowej u naczelnych1, prowadziło do badań klinicznych, w których wykazano wzrost poziomu hemoglobiny płodowej u pacjentów z beta-talasemią2 i sierpowatą chorobą.3, 4 Wzrost hemoglobiny płodowej, wynikający z ze zwiększonej syntezy łańcucha gamma, powinna być użyteczna w leczeniu zespołów beta-talasemii poprzez zmniejszanie nierównowagi łańcucha glinowego5 oraz w leczeniu zespołów sierpowatokomórkowych z powodu zmniejszającego się wpływu hemoglobiny płodowej na polimeryzację sierpowatej hemoglobiny.6 Ostatnio wykazano, że inne leki cytostatyczne, szczególnie hydroksymocznik, zwiększają wytwarzanie hemoglobiny płodowej u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokomórkową.7 8 9 10 11 Leczenie pacjentów z ciężkim wpływem hydroksymocznika oraz ostrożne obserwacje kilku innych pacjentów leczonych krócej okresach, ujawnił dramatyczny wzrost absolutnego poziomu hemoglobiny płodowej po kilku miesiącach terapii y. Całkowity poziom hemoglobiny również wzrósł, odzwierciedlając zmniejszenie częstości hemolizy Badania te doprowadziły do rozważenia prospektywnych, klinicznych prób ustalenia korzyści hydroksymocznika w leczeniu choroby sierpowatokrwinkowej. Aby takie badania były wykonalne, potrzeba więcej informacji na temat klinicznych właściwości farmakologicznych hydroksymocznika, w tym optymalnych schematów dawkowania, oraz czynników predykcyjnych związanych z maksymalnym wzrostem produkcji hemoglobiny płodowej. Niedawno biofizyczne dane dotyczące hamowania tworzenia się sierpowatego hemoglobiny przez hemoglobinę płodową i dane epidemiologiczne dotyczące związku między stężeniem hemoglobiny płodowej a stanem klinicznym różnych grup pacjentów pozwoliły na oszacowanie wzrostu poziomu hemoglobiny płodowej, który może być konieczny. dla korzyści klinicznych.12 W niniejszym raporcie przedstawiamy dane dotyczące 10 pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, którzy byli leczeni w trybie stacjonarnym przez okres trzech miesięcy (4 z 10 pacjentów leczono przez dodatkowy okres trzech miesięcy), próbując wyjaśnić farmakodynamika hydroksymocznika, wzrost hemoglobiny płodowej i inne odpowiedzi hematologiczne na jego podawanie, a także wpływ takich reakcji na wewnątrzkomórkową polimeryzację sierpowatej hemoglobiny.
Metody
Pacjenci z ciężkimi, długotrwałymi powikłaniami homozygotycznej niedokrwistości sierpowatej, takimi jak nawracające kryzysy o silnym bólu, przewlekłym bólu kości lub ciężka objawowa martwica aseptyczna lub nieuleczalne owrzodzenia nogi, którzy mieli stosunkowo dobrze zachowaną funkcję nerek i wątroby uznano za kwalifikujących się do tego. badanie. Pacjenci, ośmiu mężczyzn i dwie kobiety, byli w wieku od 22 do 42 lat (średni wiek, 37 lat). Pacjenci byli hospitalizowani przez około trzy miesiące w Centrum Klinicznym Narodowego Instytutu Zdrowia i byli dokładnie monitorowani podczas badania hydroksymocznika. Zwolnienie z leczenia nowym lekiem uzyskano z Urzędu ds. Żywności i Leków. Protokół leczenia został zatwierdzony przez podpanel badań klinicznych National Heart, Lung and Blood Institute. Po uzyskaniu świadomej zgody od pacjentów, przeprowadziliśmy podstawowe i seryjne testy i pomiary hematologiczne, w tym pełną morfologię krwi, liczbę retikulocytów, elektroforezę hemoglobiny, pomiar poziomu hemoglobiny płodowej (jako procent całkowitej hemoglobiny) za pomocą alkaliów denaturacja, profil gęstości czerwonych krwinek, 13 i określenie odsetka reticulocytów F i komórek F.14, 15 Badania krwi wskazujące na poziom czynności wątroby i nerek wykonywano trzy razy w tygodniu; poziomy hydroksymocznika w surowicy po jednej i czterech godzinach po przyjęciu leku mierzono raz w tygodniu
[patrz też: apiksaban, diastaza we krwi, alteplaza ]