Rodzinny nowotwór związany z polimorfizmem w ARLTS1 ad 5

Stwierdzono to w 2 z 17 próbek krwi od pacjentów z rodzinną CLL, w z 69 z rodzinnym rakiem piersi, u 2 z 17 pacjentów z czerniakiem złośliwym i rakiem prostaty oraz u z 6 pacjentów z rakiem trzustki i czerniakiem ( Tabela 2). Wszystkie próbki guza zawierały allele typu dzikiego i polimorficzne z wyjątkiem jednego raka piersi, który nie posiadał allelu ARLTS1 typu dzikiego (jeden allel został zmutowany, a drugi został usunięty). Analiza sekwencji ARLTS1 w parach próbek zdrowej tkanki, które były dostępne od dwóch pacjentów z guzem jelita grubego i jednego pacjenta z rakiem sutka, sugerowała, że status genu był taki sam w normalnych komórkach i komórkach nowotworowych. W jednym pokoleniu z rodzinną CLL wszystkie pięć członków z rakiem miało skróconą odmianę polimorfizmu, podczas gdy dwaj nienaruszeni członkowie, którzy byli analizowani, nie mieli (ryc. 1B). Jedyny członek tej rodziny z homozygotyczną mutacją miał raka nerki i gruczolaka tarczycy, gdy miała mniej niż 50 lat. W trzecim pokoleniu sześciu członków, z których jeden otrzymał diagnozę niezbędnej nadpłytkowości (stan przednowotworowy), miało polimorfizm; pozostałych pięciu członków miało mniej niż 40 lat.
Oprócz wariantu G446A (Trp149Stop), zidentyfikowaliśmy cztery inne odmiany ARLTS1: C65T (Ser22Leu) i G490A (Glu164Lys), oba wykryte w gruczolakach tarczycy, oraz C392T (Pro131Leu) i T442C (Cys148Arg), które obecne w postaci heterozygotycznej w odpowiednio 6,2% i 66,9% kontroli (Tabela 1). Glu164 jest dobrze konserwowany w homologach białka ARLTS1, co sugeruje, że ma on kluczowe znaczenie dla funkcji białka. Co ciekawe, odkryliśmy dwie mutacje missense C65T, jedną mutację nonsensowną G446A i jedną mutację missense G490A wśród 23 gruczolaków tarczycy pochodzenia pęcherzykowego, natomiast ARLTS1 typu dzikiego występowało we wszystkich 42 próbkach typu niefolikularnego. Jest mało prawdopodobne, że ten rozkład alleliczny jest losowy (P = 0,005 według dokładnego testu Fishera). Członek rodziny z CLL, który był homozygotyczny pod względem polimorfizmu G446A, również miał gruczolaka tarczycy (Tabela 2).
Regulacja w dół ARLTS1 przez promotor hypermetylacji
Ryc. 2. Ryc. 2. Ekspresja RNA ARLTS1 Messenger i korelacja poziomów ekspresji z poziomem metylacji. Panel A przedstawia ekspresję ARLTS1 (prążki przy 1,3, 2,2 i 5,5 kb) metodą Northern blotting w ośmiu liniach komórek nowotworowych (ścieżki do 8). Poziom ekspresji jest zmniejszony lub niewykrywalny w kilku liniach komórkowych. Leczenie decytabiną zwiększa ekspresję w komórkach nowotworowych A549 w porównaniu z leczeniem .-aktyną (ścieżki 9, 10 i 11). Panel B pokazuje, że poziom ekspresji ARLTS1 koreluje z poziomem metylacji tego locus analizowanym przez Southern blotting strawionego genomowego DNA z samym Bglll (B) lub w połączeniu z HpaII (BH). Kombinację BglII i MspI (BM) zastosowano do określenia długości fragmentu bez względu na stopień metylacji. Obecność lub brak ekspresji ARLTS1 pokazano odpowiednio znakami plus i minus; w mapie enzymów restrykcyjnych BglII (B) oznaczono grubymi pionowymi liniami a HpaII (H) cienkimi pionowymi liniami
[patrz też: wyrostek haczykowaty, sok trzustkowy, diastaza ]
[hasła pokrewne: wyrostek haczykowaty, urotrim, martwica balsera ]