Rodzinny nowotwór związany z polimorfizmem w ARLTS1 ad 8

Przeciwnie, komórki wyrażające skrócone białko były mniej podatne na indukcję apoptozy niż komórki wyrażające białko pełnej długości (P = 0,007) (Figura 4A). Analiza metodą Western blot wykazała różne poziomy apoptosomowych cząsteczek apoptotycznego czynnika aktywującego proteazę i pro-kaspazy 9 oraz efektorowej polimerazy poli-ADP-rybozy w pełnej długości i skróconych klonach (Figura 4B), z wyższymi poziomami aktywacji. w pierwszym, zgodnie z ustaleniami z testu kaspazy 3. Stwierdziliśmy również, że profile ekspresji genów komórek A549 transfekowanych minigenami ARLTS1 pełnej długości różniły się od tych komórek A549 transfekowanych skróconymi minigenami ARLTS1 (Figura 4C). Skrócone transfektanty miały znacznie niższe poziomy transkryptów promujących apoptozę (takie jak BCL2L13) niż klony pełnej długości (P = 0,003). Dane te są zgodne z porównawczą łatwością, z jaką można było indukować apoptozę komórek A549 transfekowanych ARLTS1-FL i komórek A549 transfekowanych ARLTS1-.C. Ponadto kilku członków małej rodziny GTP-azy (takich jak ARF6) ulegało ekspresji na znacznie niższych poziomach w skróconych transfektantach (P = 0,005). Łącznie dane te sugerują, że produkt o pełnej długości zwiększa skłonność komórki do poddania się apoptozie.
Dyskusja
Zidentyfikowaliśmy ARLTS1, ekspresjonowany w szerokim zakresie członek rodziny ARF-ARL, który działa jako gen supresorowy nowotworów u ludzi. ARF to 20-kD białka wiążące nukleotydy guaniny, członkowie nadrodziny GTPase Ras zaangażowani w różne funkcje komórkowe, w tym transport pęcherzykowy i transport błony.21 ARL są strukturalnie bardzo podobne do ARF i istnieje ciągłość funkcji ARF-ARL. Spośród 18 znanych członków tej rodziny stwierdzono, że tylko ARL5 ulega nadekspresji w raku wątrobowokomórkowym [24], a poziomy białka ARF6 korelują z inwazyjnością komórek raka piersi.25 Najczęstszy mechanizm inaktywacji ARLTS1 u ludzi być bialleliczną regulacją w dół przez hipermetylację promotora. W danych zgodnych z właściwościami klasycznego genu supresorowego guza stwierdzono, że zmiany ARLTS1 składają się z kombinacji hipomorficznego polimorfizmu plus utraty heterozygotyczności w przypadku raka sutka i polimorfizmu plus hipermetylacji w przypadku gruczolaka tarczycy.
Ponieważ mutacja ARLTS1 G446A była prawie trzykrotnie częstsza wśród pacjentów z rodzinnymi nowotworami i prawie dwukrotnie wyższa wśród pacjentów z sporadycznymi rakami, jak wśród osób w populacji ogólnej, proponujemy, że ARLTS1 jest genem supresorowym o niskiej penetracji, który odpowiada za niewielki procent rodzinnego czerniaka lub rodzinnej CLL. Niektóre rodziny mogą mieć polimorfizm, ale nie mają raka. Podobna sytuacja została opisana dla innych genów supresorowych guza, takich jak mutacje linii zarodkowej BRCA2 w raku trzustki.26 Wyraźnie obojętny polimorficzny kodon stop został zidentyfikowany w genie BRCA2, 27 ale rozróżnialne były białka ARLTS1 typu dzikiego i skrócone ponieważ skrócone białko indukowało niższe poziomy apoptozy niż białko pełnej długości, gdy ulega ekspresji w komórkach A549
[podobne: kwas aminobenzoesowy, apiksaban, skład soku trzustkowego ]
[hasła pokrewne: osteoprotegeryna, martwicze zapalenie powięzi, martwica trzustki ]