Topoizomeraza DNA II w ostrej białaczce promielocytowej związanej z leczeniem ad 6

Model powstawania połączeń der (15) i der (17) punktów przerwania w APL w Pacjentu 1. Natywne sekwencje PML i RARA są odpowiednio czerwone i niebieskie. Model obejmuje przetwarzanie eksonukleolityczne w celu utworzenia homologów dwusasadowych w przypadku der (15) i homologii jednozasadowej w przypadku der (17) oraz tworzenie obu połączeń punktów przerwania za pomocą podatnego na błędy niehomologicznego łączenia końców ścieżka naprawy. Podczas tworzenia der (15), pozycje 1487 do 1488 na nici antysensownej PML są tracone przez przetwarzanie eksonukleolityczne (różowe), zanim niehomologiczny szlak łączący koniec łączy wskazane zasady. Pozycje od 1485 do 1487 na nici sensownej PML są tracone przez przetwarzanie egzonukleolityczne (różowe) i der (17) poprzez niehomologiczny szlak łączenia końcowego. Wzorcowa polimeryzacja odpowiednich jednoniciowych nawisów wypełnia wszelkie luki (jasnoniebieski). Każdy występ RARA jest całkowicie zachowany. Zastosowaliśmy miejsca funkcjonalne mediowanego topoizomerazy II cięcia DNA w punktach przerwania translokacji w celu wygenerowania modelu do tworzenia t (15; 17), zawierającego znane mechanizmy naprawcze pęknięć w dwuniciowym DNA. Figura 4 pokazuje, jak rekombinacja miejsc rozszczepienia wzmocnionych mitoksantronem w pozycji 1467 PML i pozycji 2695 RARA tworzyłyby punkt przecięcia genomowego punktu der (15) i der (17) w Pacjenta 1. Miejsca cięcia za pośrednictwem topoizomerazy II każda nić DNA dzieli się na cztery zasady, tworząc w ten sposób nawisy 5 , 8, jak pokazano na fig. 4. W modelu, naprawa nawisów w PML i RARA obejmuje trawienie eksonukleolityczne, parowanie komplementarnych zasad i łączenie wolnych końców DNA. za pomocą szlaku NHEJ, z polimeryzacją ukierunkowaną na matrycę, aby wypełnić wszelkie luki. Wytworzono również modele, które wykazały, że indukowane przez mitoksantron cięcie przez topoizomerazę II tworzyło punkty przerwania der (15) i der (17) w białaczkach u pacjentów 2, 3 i 4 (danych nie pokazano).
PML i RARA Translocation Punkty przerwania w APL związanym z Etoposide i Doxorubicin
Piąty pacjent (Pacjent 5) otrzymał diagnozę APL po leczeniu etopozydem i doksorubicyną z powodu raka krtani (Tabela 1). Badanie sekwencji połączeń punktów przerwania wskazało, że translokacja nastąpiła wraz z utratą pojedynczego nukleotydu G z RARA (pozycja 16089) (rysunek 1A w Dodatkowym dodatku, dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie www.nejm.org). Homologie krótkich sekwencji zaobserwowano w PML i RARA charakterystycznych dla naprawy DNA za pośrednictwem szlaku NHEJ. W teście in vitro etopozyd, jego metabolity katecholu i chinonu oraz indukowane doksorubicyną cięcie z udziałem topoizomerazy II w punktach przerwania translokacji PML i RARA. Wykazano, że cięcie wykazało stabilność termiczną z każdym z tych leków w punkcie przerwania PML (Figura 1B w dodatkowym dodatku) i z chinonem etopozydu w punkcie przerwania RARA (Figura 1C w Dodatku Aneks). Model (fig. 1D w dodatkowym dodatku) wskazał, w jaki sposób rekombinacja miejsc cięcia w pozycji PML 1239 i pozycji 16089 RARA tworzyłaby w tym przypadku punkty przerwania genomowego punktu przerwania der (15) i der (17) w tym przypadku APL.
Dyskusja
Białaczka charakteryzująca się zrównoważonymi translokacjami, w tym t (15; 17), może być powikłaniem leczenia lekami przeciwnowotworowymi, które zatruwają topoizomerazę II.29,30 Mechanizm, według którego leki te predysponują pacjentów do białaczki, pozostaje w sporze
[podobne: schizofrenia u dzieci, martwica trzustki, hi kwas ]
[podobne: profilaktyka poekspozycyjna, diastaza we krwi, pochp zaostrzenie ]