Topoizomeraza DNA II w ostrej białaczce promielocytowej związanej z leczeniem ad 7

Niektóre dowody potwierdzają bezpośrednią rolę topoizomerazy II w wywoływaniu uszkodzenia DNA, które prowadzi do przegrupowań chromosomalnych. 263,24,31 Zaproponowano również pośredni mechanizm obejmujący indukcję nukleaz wywołujących apoptozę.32-35 Niewiele genomowych punktów przerwania scharakteryzowano w APL związanych z terapią.36 Nasze badanie połączeń genomowych punktu przerwania der (15) i der (17) w APL powstałych po leczeniu mitoksantronem ujawniło grupowanie punktów przerwania w genie PML w regionie 8-bp w intronie 6, wynik zgodny z istnieniem punktu przerwania translokacji. Przegrupowania PML-RARA następowały bez przyrostu lub utraty jakichkolwiek zasad w stosunku do natywnych genów, wskazując, że punkty przerwania translokacji w intronie 6 były miejscami uszkodzeń DNA. Co ciekawe, jeden pacjent (pacjent 3) otrzymał tylko 15 mg mitoksantronu. . To stwierdzenie jest zgodne z brakiem efektu dawka-odpowiedź w rozwoju białaczki, który następuje po leczeniu epipodofilotoksyną37 i wykrywanie translokacji białaczki MLL związanej z białaczką po małej całkowitej dawce doksorubicyny.38
Punkt przerwania translacji mitoksantronu w punkcie przerwania translacji PML odpowiadał korzystnemu miejscu cięcia za pośrednictwem topoizomerazy II, które nie ulegało ponownej ligacji po ogrzewaniu. In vitro mitoksantron stymulował cięcie w punkcie przerwania translokacji, co było dziewięciokrotnie większe niż w przypadku braku leku. Stwierdzono również, że wartości punktowe translokacji RARA u każdego z czterech pacjentów z APL związanym z mitoksantronem, badane za pomocą testów funkcjonalnych, odpowiadają indukowanym mitoksantronem miejscom cięcia DNA przez topoizomerazę II. Opracowano modele, w których rekombinacja zerwanego DNA w miejscach cięcia mediowanego przez topoizomerazę II tworzyła punkty przerwania der (15) i der (17). Badania te wskazują, że mitoksantron indukuje rozszczepienie PML i RARA przez topoizomerazę II i że to cięcie spowodowało obserwowane skrzyżowanie punktów przerwania translokacji w APL związanym z mitoksantronem.
Aby określić, czy cięcie za pośrednictwem topoizomerazy II jest istotne dla innych leków w APL związanym z terapią, ocenialiśmy pacjenta, u którego rozwinęło się APL po ekspozycji na etopozyd i doksorubicynę. Etopozyd i jego metabolity oraz doksorubicyna indukowały topoizomerazę II w celu rozszczepienia DNA w punktach przerwania translokacji PML i RARA. Miejsca cięcia mogą rekombinować, tworząc skrzyżowane punkty przerwania der (15) i der (17) u tego pacjenta. Te wyniki sugerują, że cięcie mediowane przez topoizomerazę II jest ogólnym mechanizmem powodującym uszkodzenie DNA w APL, które rozwija się po leczeniu różnymi środkami, które celują w topoizomerazę II.
Ostatnie doniesienia dotyczące APL związanych z terapią wskazują, że epirubicyna i mitoksantron są najczęstszymi poprzednimi lekami i że znaczna część pacjentów miała raka piersi. 17-19 Chociaż etopozyd jest związany z niektórymi przypadkami APL związanych z leczeniem, 17-19, 36 ten lek jest częściej związany z translokacjami MLL, które zakłócają pasmo 11q23.30,39 Te obserwacje sugerują, że różne chemioterapeutyki predysponują pacjentów do różnych translokacji. Kluczowym pytaniem jest, w jaki sposób przyznawana jest taka specyfika Nasze testy in vitro pokazują, że mitoksantron i etopozyd lub jego metabolity stymulują topoizomerazę II do cięcia różnych miejsc w PML i RARA, co sugeruje istnienie różnych gorących punktów genomowych dla cięcia za pośrednictwem topoizomerazy II w obecności różnych leków. Jest prawdopodobne, że takie gorące punkty występują w całym genomie, ale tylko translokacje, które zapewniają przewagę proliferacyjną lub przeżycia w odpowiednim hematopoetycznym przodku, prowadzą do białaczki. Identyfikacja tego mechanizmu translokacji ma ważne implikacje dla chemioterapii raka.
[przypisy: torbiel śródpiersia, schizofrenia u dzieci, papka barytowa ]
[hasła pokrewne: wyrostek haczykowaty, urotrim, martwica balsera ]