Topoizomeraza DNA II w ostrej białaczce promielocytowej związanej z leczeniem

Translokacja chromosomów prowadząca do chimerycznych onkoprotein jest ważna w leukemogenezie, ale sposób jej powstawania jest niejasny. Przebadaliśmy ostrą białaczkę promielocytową (APL) z translokacją t (15; 17), która rozwinęła się po leczeniu raka piersi lub krtani środkami chemioterapeutycznymi, które zatruwają topoizomerazę II. Metody
Zastosowaliśmy reakcję łańcuchową polimerazy o długim łańcuchu i analizę sekwencji, aby scharakteryzować t (15; 17) genomowe punkty przerwania w APL związanym z terapią. Aby określić, czy topoizomeraza II była bezpośrednio zaangażowana w pośredniczenie w pękaniu dwuniciowego DNA w obserwowanych punktach przerwania translokacji, użyliśmy funkcjonalnego testu in vitro do zbadania cięcia mediowanego przez topoizomerazę II w normalnych homologach punktów przerwania PML i RARA.
Wyniki
Punkty przerwania translokacji w APL, które rozwinęły się po ekspozycji na mitoksantron, truciznę topoizomerazy II, były ściśle skupione w regionie 8 pz w intronie 6. PML. W testach czynnościowych ten gorący punkt i odpowiednie punkty przerwania RARA były powszechnymi miejscami mitoksantronu. indukowane cięcie przez topoizomerazę II. Etopozyd i doksorubicyna również indukowały cięcie przez topoizomerazę II w punktach przerwania translokacji w APL powstałych po ekspozycji na te środki. Krótkie, homologiczne sekwencje w PML i RARA sugerowały występowanie naprawy DNA za pomocą niehomologicznej ścieżki łączenia końcowego.
Wnioski
Wywołane lekiem cięcie DNA przez topoizomerazę II pośredniczy w tworzeniu chromosomowych punktów przerwania translokacji w APL związanym z mitoksantronem i w APL, który występuje po leczeniu innymi truciznami topoizomerazy II.
Wprowadzenie
Ostra białaczka szpikowa (AML) jest często związana z wzajemnie zrównoważonymi translokacjami chromosomalnymi, które leżą u podstaw powstawania chimerycznych białek, które odgrywają kluczową rolę w rozwoju białaczki.1,2 Najczęstsza translokacja, t (15; 17) (q22; q21) , występuje w 10 do 15 procentach przypadków AML1 i jest cechą charakterystyczną ostrej białaczki promielocytowej (APL). Ta translokacja tworzy geny fuzyjne PML-RARA i RARA-PML.3. Powstałe białko fuzyjne PML-RAR. określa nie tylko fenotyp APL, ale także odpowiedź APL na traktowanie all-trans-kwasu retinolowego i tritlenku arsenu.
Funkcja transformująca białek fuzyjnych związanych z białaczką była szeroko badana, ale niewiele wiadomo na temat mechanizmów, które powodują podstawowe translokacje. Wgląd można uzyskać dzięki badaniom białaczek związanych z terapią, z których wszystkie mają odpowiedniki w pierwotnych białaczkach. Narażenie na leki, które zatruwają topoizomerazę II – antracykliny daunorubicynę, doksorubicynę i epirubicynę; anthracenedione mitoxantrone; oraz epipodofilotoksyny, takie jak etopozyd – predysponują pacjentów do wtórnych białaczek o zrównoważonych rearanżacjach chromosomowych, w tym translokacji MLL z udziałem prążków 11q23, t (8; 21), inv (16), t (15; 17), t (9; 22), oraz Translokacje NUP98 obejmujące prążek 11p15.5-7. Połączenie takich rearanżacji chromosomowych z ekspozycją na leki, które wpływają na topoizomerazę II, sugeruje rolę mediowanego topoizomerazą II cięcia DNA w tworzeniu translokacji, ale jak to się dzieje, pozostaje ustalone.
Topoizomeraza II rozluźnia superskręcony DNA przez rozszczepianie i religowanie obu nici podwójnej helisy poprzez tworzenie przejściowego kowalencyjnego związku pośredniego 8. Chemoterapeutyki określane jako trucizny topoizomerazy II przekształcają topoizomerazę II w enzym uszkadzający DNA.
[podobne: torbiel śródpiersia, pelagra choroba, profilaktyka poekspozycyjna ]
[więcej w: apo napro cena, alteplaza, apiksaban ]